类风湿（RA）的病因及发病机制

　　【发病机制】

　　本病是一种多种因素疾病。由易感基因参与、感染因子及自身免疫反应介导的免疫损伤和修复，是RA发病及病情演变的基础。抗原多肽通过抗原提呈细胞激活T细胞，导致其他免疫细胞的活化，免疫球蛋白、致炎性细胞因子以及氧自由基等炎症介质产生增多，进而引起血管炎、滑膜增生、软骨及骨破坏等RA的特征性病理变化。

　　1.分子模拟(molecular mimicy)与模糊识别(promiscuous recognition)假说RA的发病与HLA—DRBl关系密切。HLA.DRBl亚型β链第70～74位氨基酸存在一段共同序列：谷氨酰胺.赖氨酸/精氨酸.精氨酸一丙氨酸一丙氨酸(QK/RRAA)，被称为RA共I司表位(sbared epitope)，在RA的发病中发挥了关键作用。该共同表位是HLA-DRBl的抗原结合槽的主要构成序列，其中含有两个带正电荷的氨基酸(KR或RR)，提示RA的抗原或自身抗原为携带负电荷的多肽，并通过分子模拟或模糊识别机制诱发自身免疫反应。

　　许多与类风湿有关的细菌或病毒(如结核分枝杆菌、大肠杆菌、EB病毒)的蛋白中含有该共同序列QK/RRAA。后者进入机体后，可诱导针对这段共同宇列的特异性抗体产生，这些抗体又可与关节软骨内的糖蛋白质、Ⅱ型胶原蛋白及气型滑膜细胞表面的HLA一DR4/DRl抗原结合，引起病理性自身免疫反应。这一机制被称为分子模拟假说。

　　T细胞与HLA-抗原复合物结合时存在模糊识别现象：即同一种抗原可被多个HLA表型识别，而同一HLA分子又可分别结合不同抗原。如HLA—DRl和DR4及MHC-IE的抗原结合槽结构相同，可以结合Ⅱ型胶原、70kD热休克蛋白及透明质酸(HA)等多种抗原。这些多肽或蛋白抗原就是通过模糊识别机制凭借各自的一段并不完全相同的氨基酸序列与抗原结合槽结合，从而介导RA发病。

　　2.免疫细胞多种免疫细胞参与了RA发病。T细胞是RA滑膜组织中的主要炎性细胞，其甲了穆数为CD4+细胞，而CD8+T细胞相对较少。而滑膜内T细胞多携带记忆T细胞的表型，如CD45 R0+、CD45 RB+，说明滑膜内的T细胞曾受抗原驱动，处于“静止”或激活前状态。

　　此外，B细胞、单核细胞及吞噬细胞等在RA的发病及病变演化中也发挥了重要作用。这些细胞作为抗原提呈及自身抗体来源细胞参与RA滑膜炎性病变过程。

　　3.自身抗体受外来抗原或自身抗原的刺激及自身免疫异常的影响，RA病人可产生多种自身抗体，其中类风湿因子(rheumatoid factor-，RF)是最常见的一种。RF可在滑膜及外周血形成免疫复合物及lgG—IgG凝集物，激活补体.导致血管炎一RF还可刺激单核细胞产生IL-1及TNF-α，引起继发性免疫损伤：近年的研究发现，RA病人血清中多有抗环瓜氨酸多肽(CCP)抗体，提示瓜氨酸化现象可能与RA的发病有关：

　　除RF外，RA病人可产生许多其他自身抗体，如抗核周因子、抗角蛋白抗体、抗Sa抗体等。其中有些抗体可出现于RA的症状之前，或RA的早期以及RF阴性的病例。因此，对RA的诊断有参考意义。

　　4.细胞因子目前研究表明，多种细胞因子参与了RA的发病和演变。TNF-α、IL-1、IL-6是重要的促炎症因子，可介导RA的全身反应，参与免疫细胞活化，诱导金属蛋白酶产生，促进关节破坏。其余细胞因子。如IL-8、IL-15、IL-17、IL-18、Blys等均在RA的发病中起了重要作用。因此，这些细胞因子也成为RA生物治疗中的重要靶向。

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